Als Kardinal hat er 1452 die Stadt besucht und sie als Gesamtkunstwerk erkannt - er war in der Tat der erste der eine Laudatio über Nürnberg verfasst hat.Mit begeisterten Worten schilderte er: „Wenn man aus Niederfranken kommt und die Stadt aus der Ferne erblickt zeigt sie sich in majestätischer Glanze, der durch die Schönheit ihrer Kirchen und die Breite ihrer Strassen vermehrt wird. Die kaiserliche Burg blickt stolz herab, und die Bürgerhäuser scheinen wie für Fürsten erbaut.“ (zitiert nach Wilhelm Schwemmer: Architektur und Plastik in „Nürnberg, Geschichte einer europäischen Stadt“, 1982).Piccolomini wurde 1458 zu Papst Pius II. gewählt, er verstarb 1464. Sein Grabmal befindet sich in der Kirche Sant´Andrea della Valle in Rom.Er stand dem Heiligen Reich deutscher Nation besonders nahe und war ein Bewunderer der mitteleuropäischen Kultur.